Лечение сахарного диабета

 

 

Лечение сахарного диабета : 

описание изобретения.

 

 

                                                                           

RU    2 545 765 C1 

  Изобретение относится к медицине, а именно к терапии и фармакологии, и касается средства для лечения сахарного диабета. 

 

Сахарный диабет - это хроническое заболевание с синдромом химической гипергликемии, развивающийся в результате воздействия генетических и экогенных факторов. Распространенность этого заболевания у населения отдельных стран достигает шести и более процентов. К настоящему времени на земном шаре сахарным диабетом страдает более 60 млн. человек.

Лечение сахарного диабета комплексное, зависит от типа, стадии процесса и складывается, как правило, из инсулинотерапии, диетических мероприятий, назначения  пероральных сульфаниламидов (эуглюкон, глютрил, диабетон) и биагунидов (глюкофаг, адебит).

Однако пероральные сахароснижающие препараты абсолютно противопоказаны при кетоацидозе, лактации, диабетической нефропатии. Они вызывают молочнокислый ацидоз, усугубляющий течение основного заболевания, а также способствуют обострению диабетической нейропатии.

Этих недостатков лишены фитотерапевтические препараты, используемые при сахарном диабете в качестве основного или дополнительного лечения.

Гипогликемическим действием обладают черника, ромашка, бадан толстолистный, плоды можжевельника, корень лопуха и т.д.

      Известен фитопрепарат для лечения сахарного диабета — Арфазетин, содержащий листья черники (0,2 г); створки фасоли (0,2 г); заманиху высокую (0,15 г); траву хвоща полевого (0,1 г); цветки ромашки аптечной (0,1 г) [1]. Однако гипогликемическая активность этого препарата невелика. Кроме того, препарат плохо комбинируется с инсулинотерапией, с сульфаниламидными и бигуанидовыми препаратами.

     Наиболее близким аналогом является средство, содержащее перуанское растение пасучака Geranium Dieisianium Knuth в виде сухого экстракта в желатиновых капсулах по 0,1-0,5 либо в виде отвара при соотношении компонентов, мас.%, 1,0-5,0 экстракта пасучаки на 100,0 воды. Эффективно средство в качестве монотерапии, а также в комплексном лечении сахарного диабета [2]. Однако данное средство не оказывает положительного влияния на иммунный статус больных сахарным диабетом.

Направленные воздействия на иммунную систему, подавляющие аутоиммунную реакцию против бета-клеток, могут замедлять или даже останавливать течение инсулинозависимого сахарного диабета. Теоретически, такое лечение должно помогать как больным с генетически обусловленным инсулинозависимым сахарным диабетом   (со спонтанной аутоиммунной реакцией против бета-клеток), так и больным с инсулинозависимым сахарным диабетом вирусной или токсической этиологии (с индуцированной аутоиммунной реакцией).

Недостатки ближайшего аналога могут быть устранены путем назначения фитопрепарата, влияющего на иммунологический статус и на углеводно-энергетический   обмен у больных сахарным диабетом. Такой препарат, разработанный авторами изобретения, содержит экстракт растения Geranium dielsianum Knuth (90 мг), известного у народа Перу как «Пасучака», и экстракт коры растения Uncaria tomentosa (Willd) D.C. (90 мг), известного у народа Перу как «Кошачий коготь». Экстракты растений в массовом соотношении 1:1, заключены в капсулы из пищевого желатина и  предназначены для перорального применения по 1-2 капсулы в день в зависимости от назначения специалиста (дозировка 180-360 мг/сут).

В качестве лекарственного сырья используется кора лианы Uncaria tomentosa (Willd) D.C, y Geranium dielsianum Knuth используется все растение. Заготовление данного растительного сырья производится в определенных ареолах Перу, в данном случае -это предгорье пераунских Анд, и в определенный сезонный период — это первый месяц лета, когда концетрация биологически активных веществ в растениях находится в максимальных количествах.

      В состав Geranium dielsianum Knuth входят: флавоноиды, сапонины, гликозиды, антрахиноны, танины, жиры, воск, смола. В состав Uncaria tomentosa (Willd) D.C. входят алкалоиды: изоптероподин, ринхофиллин, птероподин, митрафиллин, изомитрафиллин, изоринхофиллин. Полифенолы: тритерпены, растительные стеролы. Гликозиды: глициррезин, глициррезиновая кислота. Флавоноид: протоантоцианид. Сухой экстракт  Geranium dielsianum Knuth представляет собой аморфный порошок коричневого цвета со специфическим запахом и горьким вяжущим вкусом. Гигроскопичен, слегка комкуется.

Получение сухого экстракта состоит из следующих стадий: промывка и измельчение сырья, водная экстракция сырья, фильтрация, сушка путем распыления с применением обволакивающих веществ, которые сохраняют качества экстракта. Сухой экстракт Uncaria tomentosa (Willd) D.C. представляет собой аморфный порошок от серого до бледно-розового цвета с аналогичными параметрами и технологией экстракции.

Для раскрытия сущности и актуальности нашего предложения ниже представлены результаты экспериментально-клинических исследований при сахарном диабете.

 

        1. Экспериментальные исследования.

1.1.  Изучение токсичности заявленного средства в остром и хроническом
эксперименте.

В первой серии экспериментов определены токсические дозы препарата при пероральном и внутрибрюшинном введении. Препарат вводили в широком диапазоне  доз 0,5-50 г/кг. В дозах 0,5-20 г/кг гибели животных не наблюдали. При введении дозы 30 г/кг отмечалась гибель 10% животных. Лишь при введении дозы 50 г/кг отмечалась 100% гибель животных.

Таким образом, LD50 составила 35 г/кг.

Оценка поведенческих реакций в течение всего периода наблюдения показала наличие стандартной двигательной активности, возбудимости и реактивности в пределах нормы.

Ориентировочные рефлексы без изменений. Лишь при введении препарата в токсических дозах, превышающих LD50, наблюдалось возбуждение, увеличение моторной активности, беспокойство, учащение дыхания. В последующем фаза возбуждения сменилась депрессией.

При изучении хронической токсичности препарат вводили животным в течение 21 дня с последующим патологоанатомическим изучением внутренних органов (окраска гематоксилин-зозин и судан-Ш). При осмотре — органы нормального кровенаполнения. Кровоизлияний в органы не выявлено. Вес печени в пределах нормы. Признаков интоксификации печени, т.е. атрофию, вакуолизацию клеток, полиморфизм, пикноз не обнаружили.

Показатели крови — без патологических изменений.

Таким образом, представленные данные свидетельствуют о нетоксичности заявленного средства в условиях острого и хронического эксперимента.

 

1.2.  Изучение заявленного средства на модели аллоксанового диабета.

Противодиабетическую активность заявленного средства изучали на модели аллоксанового диабета на 100 крысах-самцах массой 200±10 г.

Модель аллоксанового диабета создавали по известной методике путем введения аллоксана в дозах 50 мг на 1 кг массы животного, четырехкратно с интервалом в 7 дней. Для предотвращения компенсаторной реакции со стороны сохранившихся бета-клеток поджелудочной железы вводили аллокеан в дозе 50 мг/кг через 2 месяца после начала эксперимента, трехкратно с интервалом в 2 недели. В тот день, когда делали инъекции, давали пить животным только 5%-ный раствор глюкозы. Стойкие проявления сахарного диабета отмечались через 4 месяца после начала эксперимента, о чем свидетельствовал высокий уровень сахара в крови 9,81+0,8 ммоль/л, при фоновом значении сахара в крови 5,7+0,5 ммоль/л. К этому времени у животных наблюдали отсутствие аппетита, похудание, обильное выпадение шерсти, агрессивность.

После получения стойкой модели диабета, животных разделили на 2 группы: 1 группе 10  - вводили заявленное средство, 2 группа была контрольной.

О противодиабетической активности судили по уровню глюкозы в крови и моче, по общему состоянию животных и их выживаемости.

Результаты исследований представлены в табл.1, 2, 3.

Таким образом, как видно из представленных материалов (таблицы 1-3), заявленное  средство проявляет выраженную гиполипедемическую активность на модели аллоксанового диабета.

Влияние на иммунологический статус и углеводно-энергетический обмен больных сахарным диабетом подтверждается примерами клинических испытаний.

В простом открытом амбулаторном рандомизированном плацебо-контролируемом испытании приняли участие 5 человек в испытуемой группе (4 человека с 2 типом сахарного диабета и 1 человек с сахарным диабетом 1 типа); 4 человека в группе плацебо (1 человек с 1 типом сахарного диабета и 3 человека со 2 типом сахарного диабета).

Оценивались следующие показатели эффективности: тощаковая гликемия, иммуноглобулины G, А, М, Е, индексы массы тела (BMI) и содержание жировой ткани  в организме специальными весами фирмы Tanita Corp., дополнительно у части пациентов оценивались уровни гликированного гемоглобина (НЬА1С), С-пептида, проинсулина, иммунореактивного инсулина.

Контрольными параметрами являлись: суточная глюкозурия, уровни общего холестерина, артериальное давление, пульс, вибрационная чувствительность на нижних конечностях, доза гиппогликемизирующих средств, дозы препаратов, назначенных по поводу осложнений и/или сопутствующих заболеваний.

Все показатели оценивались в день назначения препарата или плацебо и через 90-100 дней после непрерывного приема препарата или плацебо по 1 капсуле после еды не разжевывая 2 раза в день.

     Характеристики сравнения испытуемой и контрольной групп в первый день начала испытания и по окончании испытания с учетом факторов, которые могли оказать влияние на результаты испытания, представлены в таблице 4.

Динамическое изменение критериев эффективности в процессе испытания отражено в таблице 5 в среднеарифметических значениях.

 

       Результаты:

 

 1. В испытуемой группе отмечено снижение тощаковой гликемии и уровня гликированного гемоглобина, при исключении из группы пациентки П-й, прекратившей вопреки предписанию прием сульфамиламидов во время испытания. Это единственная пациентка в группе, которая продемонстрировала прирост тощаковой гликемии и гликированного гемоглобина. Значимость данного прироста отразилась на среднегрупповых показателях в силу малого размера выборки, при исключении из выборки данной пациентки в оставшейся части группы отмечается снижение тощаковой гликемии и гликированного гемоглобина. В контрольной группе отмечалось недостоверное повышение уровней тощаковой гликемии и уровня гликированного гемоглобина. Если в испытуемой группе отмечено снижение дозировок сахороснижающих препаратов, то в контрольной группе дозы таковых были увеличены. В обеих группах увеличилось среднесуточное потребление углеводов (ХЕ), что в годовом ритме питания обусловлено большим потреблением рафинированных углеводов в поздние осенние месяцы и в зимние месяцы по сравнению с летом и ранней осенью.

 

 2. Одновременно наблюдались позитивные сдвиги в липидном обмене испытуемой группы по сравнению с контрольной, проявившиеся в незначительном снижении уровня общего холестерина в крови в испытуемой группе, в то время как в контрольной группе холестерин прирастал. В испытуемой группе отмечено снижение индекса массы тела, в то время как в контрольной группе индекс массы тела незначительно, но прирастал. При использовании жироанализатора отмечено относительное снижение массы жировой ткани у пациентов испытуемой группы при одновременном отмеченном приросте массы жировой ткани в контрольной группе. Более значительный прирост среднесуточной калорийности питания между тем отмечен в испытуемой группе по отношению к контрольной.

 

 3. Необходимо отметить имевшуюся тенденцию в испытуемой группе к повышению
уровней IgG и явную тенденцию к снижению уровней IgE, что особенно ярко проявилось у пациента К-ка, имевшего изначально резко повышенный (больше чем в 5 раз от нормы) IgE. У этого пациента произошло наиболее значимое снижение IgE после приема препарата. Значимого влияния на уровни и IgM не отмечено.

 

Описанные в п.1 и п.2 результаты можно объяснить относительным приростом в инкрете В-клетки уровней С-пептида, значит и эндогенного инсулина при одновременном относительном снижении уровней прироста проинсулина в нагрузочной пробе ЗХЕ, что было констатировано у 3 пациентов испытуемой группы. Это не входило в задачи данного испытания, поэтому у других испытуемых пациентов уровни гормонов не определялись.

Значимых изменений в уровнях артериального давления, пульса, вибрационной чувствительности на нижних конечностях отмечено не было. При опросе пациентов о наличии непереносимости препарата или побочных эффектах данных получено не было.

 

       Таким образом, комбинированный препарат оказывает положительное действие на показатели углеводного обмена у пациентов больных сахарным диабетом, позволяя значимо снижать дозировки сахароснижающих препаратов, снижать уровни среднесуточной гликемии при отсутствии снижения среднесуточного потребления углеводов в питании. Препарат улучшает показатели жирового обмена, снижая уровень общего холестерина в крови, индексы массы тела и содержание жировой ткани в организме при отсутствии снижения среднесуточной калорийности питания. Препарат оказывает неспецифическое иммуномоделирующее действие, заключающееся в возможности снижать изначально повышенные уровни IgE и повышать в пределах нормы уровни IgG.

                                                                                                      

  

Источники информации:

1. Ефимов А.С. Клиническая эндокринология. М.: Медицина, 1991.

2.  Патент RU 2139718, 20.10.1999.

 

 

RU    2 545 765 C1

Таблица№ 1

Влияние заявленного средства на изменение уровня глюкозы в моче у крыс с аллоксановым диабетом  

Изучаемая

группа

Уровень глюкозы в моче, %

 

Дни наблюдения после начала лечения

Фон

Через 2 недели

Через 3 недели

Через 5 недель

Введение препарата

2,8

Контроль

2,8

2,0

2,7

3,5

 

Таблица № 2

Влияние заявленного средства на выживаемость животных с аллоксановым диабетом 

Изучаемая группа

Количество животных в %

Дни наблюдения

К             началу эксперимента

Через 2 недели применения

Через 3 недели применения

Через 5 недель применения

Введение препарата

100

100

100

100

Контроль

100

89

50

8

 

Таблица №3

Влияние заявленного средства на изменение уровня глюкозы в крови у крыс с аллоксановым диабетом  

Изучаемые группы

Уровень глюкозы (ммоль/л)

Дни наблюдения

Фон

Через 2 недели

после

применения

препарата

Через 3 недели

после

применения

Через 5 недель

после

применения

препарата

Введение

заявленного

средства

9,98±0,85

3,2±0,1

4,2±0,2

4,0±0,5

Контроль

9,55±0,75

9,39±0,59

10,2±1,0

11,2±0,95

 

 

Таблица № 4. 

 

     До            назначения  препарата

 После  назначения  препарата

 Разница в

 испытуемой группе

До

 назначения  плацебо

После  назначения плацебо

Разница в

 контрольной группе

Возраст, лет

9-74

26-73

Длительность болезни,лет

11,1

12,25

Диета, ккал/сут

1590

1930

-340

1650

1790

-140

Диета, ХЕ/ут

8,7

10,55

-1,85

9,0

11,0

-2,0

 

 

Таблица № 5 

 Показатели 

 До  назначения  препарата

 После  назначения

 препарата

 * Разница в  испытуемой  группе

 До  назначения  плацебо

 После  назначения  плацебо

 *Разница в  контрольной  группе

 HbА,%

 (норма -4-6,8%)

 7,625

 (7,2)2

 7,71

 (6,56)2

 -0,085  

 (0,64)2

 7,325

 7,8

 0,475

 (!)

 IgG

 8-18 мг/мл

 8,44

 8,78

 -034

 (-0,5)1

 9,6375

 8,6

 1,04

 IgA

 0,9-2,5 мг/мл

 1,9

 1,748

 1,865

 (1,925)1

 1,66

 1,795

 -0,135

 IgM

 0,6-2,8 мг/мл

 1,84

 1,834

 0,06

 (0,02)1

 3,125

 3,1

 0,025

 IgE

 До 151Е/л

 135,02

 131,4

 3,62

 (2,35)1

 21,25

 25,975

 -4,725

 Тощаковая      гликемия,моль/л    3,3-5,5 ммоль/л

 7,76

 (7,3)2

 6,72

 (5,8)2

 1,04 (!)

 (0,5)2

 11,0

 12,7

 -1,7 (!)

 BMI, кг/м2 20-25  кг/м2

 26,78

 25,924

 0,856

 27,925

 28,463

 -0,5375

 Жировая ткань,  %

 (возрастные  нормы)

 24,2

 22,78

 1,42

 30,825

 32,65

 -1,825

 Гипо-  гликемизирующее  средство,

 % (**)

 100

 62,5

 37,5 (!)

 100

 108,875

 -8,875 (!)

 Общий

 холестерин,

 Моль/л

 5,218

 5,16

 0,058

 5,305

 5,75

 -0,445

 

 *- разницу находят путем вычитания из начального значения показателя конечного значения показателя через 90-100 дней. Отрицательное значение разницы означает прирост показателя.

(х)1 — данные приведенные в скобках относятся к группе при исключении из расчета пациента К-ка.

(х)2 - данные приведенные в скобках относятся к группе при исключении из расчета пациентки П-ной.

(!) — достоверное изменение показателя (р 0,05) в испытуемой группе по отношению к контрольной.

(**) доза препарата в первый день принималась за 100%, через 90-100 оценивалась доза по отношению к первому дню.

 

 

Формула изобретения

  1.  Средство для лечения сахарного диабета, включающее сухой водный экстракт Geranium Dieisianium Knuth, отличающееся тем, что дополнительно содержит сухой водный экстракт коры Uncaria tomentosa (Willd) D.C., заключенный в желатиновые капсулы при массовом соотношении 1:1.
  2. Способ лечения сахарного диабета, предусматривающий назначение средства по п.1 в суточной дозировке 180-360 мг после приема пищи.
  1.